风湿性疾病概述

• 定义与影响：影响关节、肌肉、内脏、皮肤、血管或结缔组织，导致疼痛、功能丧失和生活质量下降
• 病因与机制：免疫自我耐受打破，激活自身反应性T和B细胞，产生自身抗体，涉及自身免疫和自身炎症机制
• 严重形式举例：系统性硬化症、系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病、血管炎和类风湿关节炎等
• 治疗推荐：根据个体表现和疾病严重程度，采用免疫抑制、生物或靶向合成改善病情抗风湿药单药或联合治疗

自体造血干细胞移植的背景与需求

• 传统治疗局限性：部分患者对常规或生物治疗反应不佳，导致疾病发作、进展及不良预后
• 移植的原理与效果：通过大剂量细胞毒性治疗联合血清治疗，随后进行自体或异体造血干细胞移植，重置免疫反应，诱导免疫自我耐受
• 临床应用现状：成为某些疾病标准治疗算法的一部分，特别是快速进展、早期严重的系统性硬化症
• 指南更新的必要性：随着证据基础的不断发展和新治疗选择的出现，需要更新指南以支持临床实践和研究

指南制定的方法与目标

• 方法学：由国际专家小组通过面对面研讨会和视频会议制定，遵循EBMT实践协调和指南委员会的方法学
• 目标与研究问题：涵盖详细的适应症、禁忌症、注意事项以及诊断、临床管理和免疫监测协议，聚焦于患者选择、移植时机、移植方法和移植后管理等问题
• 搜索策略与选择标准：搜索MEDLINE、Current Contents、PubMed等数据库，纳入2004年1月至2024年9月的英文文章，包括临床试验、注册分析和关键综述/指南

自体造血干细胞移植的一般考虑

• 可行性、疗效和毒性证据：来自多项临床试验、大型注册分析和既往综述
• 风险因素：毒性和移植相关死亡率因自体和异体造血干细胞、预处理方案强度、中心经验、患者选择和疾病类型而异
• 非移植治疗选择：应积极探索安全有效的非移植治疗，包括生物疗法
• 患者评估：在移植前仔细评估疾病活动、器官损伤和器官受累情况，记录相关临床和亚临床参数
• 研究建议：在无法进行完整的III期随机对照试验时，非干预性前瞻性研究是获取有意义临床数据的首选方法

一般推荐

• 多学科团队：至少有一名疾病和移植专家的多学科团队讨论患者eligibility，并在移植过程中和移植后随访患者
• 中心与人员培训：中心应专门培训员工管理特定风湿性疾病，与改善预后相关
• 临床试验与研究：尽可能将患者纳入伦理委员会批准的临床试验或前瞻性非干预性研究
• 注册报告：所有自体和异体造血干细胞移植病例应报告给国际注册机构
• 年龄考虑：年龄超过65岁本身不是移植的特定限制，但应考虑合并症对患者生物学适应性的影响
• 预处理方案影响：预处理方案对短期和长期结果的影响是移植规划中的重要考虑因素
• 随访程序：移植后进行仔细和标准化的随访程序，包括最初100天、至少前两年每6个月一次，之后每年一次（病情稳定时）
• 长期随访：长期正式随访是最低推荐，建议每年审查和报告数据以捕获所有结果
• 生物样本库：积极寻求在当前监管框架内进行生物样本库建设，以最大化存储生物样本的效用
• 成本效益评估：使用其他数据源（注册和既定临床试验）评估造血干细胞移植与非移植治疗选项的潜在成本效益

一般eligibility标准

• 平衡效益与风险：考虑预期效益与潜在副作用的可接受平衡，基于现有证据和替代治疗选项
• 治疗失败与疾病特征：一般应至少一线标准治疗失败，患有严重快速进展且预后不良的疾病
• 患者状况：一般状况允许进行移植，且发病率和死亡率风险最小

移植前准备

• 停用药物：在动员前2-3周停用霉酚酸酯、硫唑嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、JAK抑制剂、环磷酰胺、甲氨蝶呤和皮下注射托珠单抗，动员前1周停用CD20靶向疗法
• 移植时间：在采集后2周内至3个月内进行移植，期间无需重复移植前评估，除非临床状态改变
• 造血干细胞来源与采集：首选动员的外周血造血干细胞，采集应在JACIE或FACT（或等效）认证的中心进行
• 动员方案：推荐使用环磷酰胺（2g/m²）联合美司钠和谨慎的水化，随后使用G-CSF（5-10μg/kg/day）进行动员
• CD34⁺细胞剂量：最低剂量为2×10⁶/kg CD34⁺细胞，有移植操作时目标采集剂量为5×10⁶ CD34⁺细胞/kg
• 备份采集：特别是在进行移植操作时，可考虑备份采集
• 二次动员：当环磷酰胺动员失败时，可考虑二次外周血造血干细胞动员或骨髓采集，可使用普乐沙福和G-CSF，同时考虑使用糖皮质激素预防疾病发作
• CD34⁺选择：目前证据不支持CD34⁺或其他体外移植操作的优越性，决策应个体化

预处理方案

• 常用方案：最常用的方案是环磷酰胺200mg/kg（50mg/kg/day，第-5至-2天）联合兔抗胸腺细胞球蛋白
• 减少剂量方案：对于年龄>50岁、心电图和/或超声心动图异常等患者，可考虑减少剂量的环磷酰胺或联合氟达拉滨、利妥昔单抗或噻替派的方案
• 抗胸腺细胞球蛋白：使用类型和剂量在临床实践中有所不同，包括Thymoglobulin®、Grafalon®、马抗胸腺细胞球蛋白等，需要进一步研究确定最佳类型和剂量
• 给药注意事项：抗胸腺细胞球蛋白应缓慢给药至少12小时（理想18小时），同时给予中等剂量糖皮质激素，根据中心政策及时处理发热和其他反应
• 不推荐药物：不推荐使用阿仑单抗和全身照射，因其增加死亡率和发生继发性自身免疫疾病的风险
• 其他注意事项：移植应在采集后2周内至3个月内进行，环磷酰胺最后一剂与移植之间至少间隔48小时，高剂量环磷酰胺患者应给予美司钠和谨慎的静脉水化预防出血性膀胱炎

特殊考虑

• 年龄：18-65岁，特殊情况下可考虑年龄较大患者，但需评估合并症并获得多学科团队同意
• 疾病状态：对于标准治疗无效的活动性或进展性疾病患者，可考虑造血干细胞移植
• 中心与团队要求：转诊至具有血液学和风湿性疾病专家团队经验的中心，建立多学科团队会议和类似流程
• 患者评估：包括一般临床评估（体能状态、HCT-CI、生活质量问卷等）、患者依从性、生育评估、排除妊娠、肿瘤筛查、基线实验室和影像学评估等
• 禁忌症：包括活动性感染、恶性肿瘤、心脏功能不全、肺功能不全、肝肾功能异常、血细胞减少、出血性疾病、精神疾病、妊娠、吸烟等

基本要求

• 最小$CD34^{+}$细胞回输量：$2.0\times 10^{6}/\mathrm {kg}$，与移植物处理无关
• 考虑血清疗法毒性：包括血清病等短期和长期毒性
• 多学科团队管理：建议RMD患者HSCT由多学科团队管理，每个中心至少一名疾病专家和一名HCT专家密切合作
• 住院安排：建议HSCT期间住院，患者应入住隔离设施，再生障碍/严重中性粒细胞减少时符合JACIE认证标准

支持治疗、预防和随访

• 支持治疗：基于机构HSCT实践和标准操作程序，预处理开始即通过中心静脉导管维持静脉通路
• 感染预防
  • 抗菌预防：中性粒细胞减少高危患者，$<0.5\times 10^{9}/\mathrm {L}$时考虑预防，遵循机构标准，注意多重耐药病原体定植
  • 抗病毒预防：所有患者，从预处理开始至HSCT后1年或$CD4^{+}$计数$>0.2\times 10^{9}/\mathrm {L}$，常用伐昔洛韦或阿昔洛韦
  • 抗肺孢子虫和抗弓形虫：所有患者，从预处理开始至HSCT后6个月或$CD4^{+}$计数$>0.2\times 10^{9}/\mathrm {L}$，常用复方新诺明等
  • 全身抗真菌预防：严重中性粒细胞减少（ANC$<0.5\times 10^{9}/\mathrm {L}$）和/或移植后至少100天持续中性粒细胞减少时考虑，根据糖皮质激素使用时间评估
• 疫苗策略：遵循国家疫苗接种建议，检测特定抗体滴度有助于确定HSCT后是否需要接种，3-6个月后可考虑重新接种，免疫抑制患者一般禁用活疫苗
• 监测
  • 血常规、生化指标：按血液病患者标准随访，每次就诊及临床需要时检查
  • CMV、EBV PCR监测：HSCT后至少前100天监测，MDT评估推荐，特定患者需进行监测及相应处理
  • 定量免疫球蛋白：低丙种球蛋白血症（$<4\mathrm {g}/\mathrm {l}$）时考虑免疫球蛋白替代治疗，权衡利弊和成本
  • 晚期效应测试：按血液病患者标准随访，每年或临床需要时检查，监测继发性自身免疫病和恶性肿瘤
  • 生育、妊娠和绝经：考虑HSCT后妊娠、绝经和不孕风险
• 随访和责任
  • HSCT专家直接常规护理：至少100天，必要时延长至临床稳定
  • 联合护理：之后HSCT专家和转诊器官/AD专家联合护理，每年至少联合评估一次
  • 潜在感染并发症随访：视为必需

疾病特异性考虑

系统性硬化症（SSc）

• 推荐为自体HSCT标准指征（I级）
• 纳入标准：年龄、疾病类型、疾病持续时间、治疗反应、皮肤评分和内脏受累等方面有相应要求
• 排除标准：包括心脏、肺、肾等方面的绝对禁忌证，以及主动吸烟等
• 注意事项：关注肺动脉高压、GAVE、肾危象和移植后淋巴增殖性疾病等
• 特定疾病评估：包括皮肤评分、S-HAQ评分、心脏和肺功能检查、血清学检查等

系统性红斑狼疮（SLE）

• 临床选择（II级）：适用于经免疫抑制和/或生物治疗仍有活动病变的患者
• 纳入标准：符合分类标准，有活动内脏器官或CNS受累，治疗失败等
• 排除标准：包括危及生命的终末器官损伤等
• 注意事项：关注GFR降低、CNS受累和生育问题
• 特定疾病评估：包括疾病活动度评分、器官特异性评估和血清学检查等

血管炎

• 临床选择（II级）：用于严重和难治性疾病患者
• 纳入标准：符合分类标准，有危及生命或器官的受累，治疗失败等
• 排除标准：包括危及生命的终末器官损伤等
• 注意事项：关注GFR降低和血管损伤风险
• 特定疾病评估：包括BVAS和VDI评估、血清学检查、影像学检查等

特发性炎症性肌病（IIM）

• 临床选择（III级）：用于难治性患者，结果不一
• 疾病特点：慢性肌肉炎症，有多种亚型，治疗挑战大
• 特定疾病评估：参考相关标准和抗体检测进行分类和评估

类风湿关节炎和其他炎性关节炎

• 临床选择（III级）：仔细权衡风险和获益，适用于特定严重情况
• 疾病现状：生物和靶向合成DMARDs改善治疗，难治患者少见
• 特殊情况：系统性形式如Felty综合征或成人Still病有个别阳性结果

结论和未来方向

• 自体HSCT已成功用于RMD患者，结果逐渐改善
• 建议多学科团队决策，符合GCP和GMP及相关要求，向EBMT等注册中心报告数据
• 主要指征为SSc，其他疾病为临床选择，指征和标准可能变化
• 需进一步研究整合新疗法，阐明不同治疗机制